Inserm actualités revient sur l’attribution des Prix Nobel 2009 de Physiologie et médecine et de Chimie. Voyage à la rencontre d’avancées scientifiques décisives…


Caryotype humain. Les chromosomes, par paire, possèdent des bandes de coloration caractéristiques. (Daniel Caro© Inserm/Alpha Pict)




Prix Nobel de physiologie et médecine


Télomères et télomérase : qu’est-ce que c’est ?
La longue molécule d’ADN portant nos gènes est formée de paires de base constituant l’ADN : adénine, guanine, cytosine ou thymine, les quatre « lettres » (AGCT) de l’alphabet du vivant. Elle est organisée sous la forme de chromosomes, de forme et de nombre variables selon les espèces. Les télomères, du grec telos (fin) et meros (partie), désignent l’extrémité de ces chromosomes et sont constitués de séquences répétées. Dès les années 30, les chercheurs suspectent que les télomères jouent un rôle de protection des chromosomes, contribuant ainsi au maintien de l’intégrité du matériel génétique. Mais il a fallu attendre les années 80 pour en comprendre le mécanisme. Depuis, des milliers d’équipes se penchent sur la question.

Au cours du développement, un grand nombre de divisions cellulaires assure la formation de l’organisme. L’activité de la télomérase est nécessaire à cette prolifération : composée d’une protéine et d’un ARN, cette molécule reconstitue justement l’extrémité des chromosomes. Mais à la naissance, et dans la plupart des tissus, on observe une perte d’expression de la télomérase. La longueur des télomères va dès lors limiter le nombre de divisions possibles. Lorsqu’un seuil-limite est atteint, c’est-à-dire que l’extrémité du chromosome a été « rongée » par les divisions successives, un signal antiprolifératif se déclenche et la cellule entre en sénescence. Le prix à payer en est bien sûr le vieillissement : la peau se ride, les cheveux blanchissent. Toutes les cellules ne connaissent pas ce destin. Chez certains microorganismes unicellulaires, comme les protozoaires ou les levures, l’activité télomérase ne faiblit pas et des cellules-filles peuvent avoir des chromosomes de même longueur que les cellules-mères.

L’activité de la télomérase est étroitement liée au cycle de vie de notre organisme. Depuis sa découverte, la recherche a montré que des variations de la fonction télomérase sont observables dans les cancers, les pathologiques cardiovasculaires, certains syndromes de vieillissement prématuré, des maladies génétiques rares et des troubles liés au stress, comme le stress hémodynamique. Dès lors, le dosage de l’activité télomérase dans nos tissus pourrait devenir un jour un marqueur prédictif et pronostique de notre santé.

Un autre type cellulaire, bien connu, connaît une activité télomérase remarquable : les cellules-souches. On sait qu’une cellule-souche se divise typiquement en deux cellules filles, une qui conserve sa capacité de se renouveller à l’identique, une autre qui entame un processus de différenciation pour former un précis de l’organisme. L’autorenouvellement de la cellule-souche est notamment assuré par le maintien de son activité télomérase, et donc de l’extrémité terminale des chromosomes. On parvient aujourd’hui à obtenir des cellules souches multipotentes à partir de cellules somatiques adultes, déjà différenciées (cellules iPS, induced pluripotent stem cells). La compréhension de l’action de la télomérase va jouer un rôle de premier plan dans la mise au point de thérapie cellulaire. À condition de maîtriser le risque prolifératif.

Plusieurs maladies rares sont associées à un dysfonctionnement des télomères. Ainsi la dyskératose congénitale classique est due à deux mutations dans les gènes (DKC1, TERC) codant pour les composants du complexe télomérase. On retrouve ces anomalies dans des formes d’anémie anaplasique, de myélodysplasie ou du syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson.

Si le ralentissement, puis l’arrêt de la division cellulaire provoquent le vieillissement de l’organisme, le phénomène inverse peut être délétère : le cancer est en effet défini par l’immortalisation acquise de cellules, dont la prolifération forme la tumeur primitive, puis les métastases colonisant les autres tissus. Il a été montré que dans ces cellules tumorales, plusieurs mécanismes concourent à la réactivation de la télomérase et donc au rallongement de l’extrémité des chromosomes. D’autres processus, indépendants de l’activité de la télomérase, aboutissent au même résultat. Les chercheurs travaillent donc à la mise au point de protocoles d’essais cliniques faisant intervenir des inhibiteurs ciblés de la télomérase, afin de bloquer le processus prolifératif.



L'avis du spécialiste : Vincent Géli
« Le Prix Nobel 2009 de physiologie et de médecine ? Une récompense amplement méritée, qui rappelle l’importance de la recherche fondamentale », Vincent Géli, directeur de recherche au Cnrs, équipe « Instabilité du génome et cancérogenèse », Marseille. (©Vincent Géli)
Le Prix Nobel attribué à Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Gleider (son étudiante dans les années 80) et Jack W. Szostak récompense leur rôle déterminant dans la compréhension des télomères et la découverte de la télomérase. Un retour en arrière s’impose pour comprendre l’origine de cette découverte.
Tout commence il y a une cinquantaine d’années, quand Hermann Muller (Prix Nobel 1946) et Barbara McClintock (Prix Nobel 1983) observent que lorsqu’un chromosome se casse, les extrémités produites par la cassure deviennent instables, à l’inverse des extrémités naturelles des chromosomes. Les deux chercheurs en déduisent qu’une structure, qu’ils baptisent télomères mais dont ils ignorent la nature, joue un rôle déterminant dans le maintien de l’intégrité du matériel génétique. Une vingtaine d’années plus tard, un autre Prix Nobel, James Watson, passé à la postérité avec Francis Crick pour la découverte de la structure en double hélice de l’ADN, est confronté au problème de la réplication (la reproduction) de l’extrémité d’un chromosome linéaire. En effet, les deux brins d’ADN sont copiés de façon différente : l’un est copié de façon continue, jusqu’à la fin du chromosome. L’autre brin est, quant à lui, répliqué en sens inverse et de façon discontinue. Arrivé à l’extrémité du chromosome, un problème se pose : la réplication requiert toujours une portion d’ADN en aval de la partie répliquée. Cette question, baptisée « the end-replication problem », ne trouve pas de réponse satisfaisante à l’époque.

A la fin des années 70, Elizabeth Blackburn et Joseph Gall identifient chez Tetrahymena thermophila, un protozoaire cilié très commun en eau douce, des fragments d’ADN de petite taille, codant pour des ARN essentiels à la synthèse du ribosome. Les extrémités de ces fragments, qui sont stables, comportent des séquences « TTGGGG » répétées 20 à 70 fois. Jack Szostak et Rodney Rothstein, quant à eux, montrent que des fragments linéaires d’ADN introduits chez un autre modèle d’étude, la levure de boulanger (Saccharomyces cerevisiae), sont systématiquement dégradés lorsqu’ils ne parviennent pas à s’intégrer dans son génome. Pourquoi les fragments linéaires de Tetrahymena thermophila sont-ils stables, alors que les fragments linéaires d’ADN non insérés dans le génome de la levure sont instables ? En se fondant sur leurs travaux respectifs, E. Blackburn et J. Szostak émettent et vérifient l’hypothèse que ce sont les séquences terminales « TTGGGG » qui stabilisent les fragments linéaires d’ADN. Ils observent également que de nouvelles séquences sont ajoutées à l’ADN par une activité enzymatique de la levure responsable de la synthèse de novo de télomères. Contrairement aux enzymes de réplication de l’ADN (les ADN polymérases), cette nouvelle activité n’utilise pas une matrice d’ADN pour ajouter des nucléotides à l’extrémité du chromosome. Il faut maintenant identifier cette activité capable de synthétiser des télomères et qui pouvait enfin apporter la solution au fameux « end-replication problem » de J. Watson.

E. Blackburn et C. Gleider s’y attellent et montrent que la télomérase est une transcriptase inverse, c’est-à-dire une enzyme capable de copier de l’ARN en ADN. De leur côté, J. Szostak et Vicky Lundblad identifient les gènes codant pour la télomérase et ses sous-unités, et montrent que l’inactivation de la télomérase produit un raccourcissement de l’extrémité des chromosomes à l’occasion des divisions cellulaires successives. De là naît l’idée de l'existence d'un « sablier mitotique » limitant les divisions cellulaires. Le principe de ce sablier mitotique réside dans l'érosion progressive des télomères, survenant à chaque division cellulaire dans des cellules dépourvues d’activité télomérase. Au-dessous d'une certaine taille, un ou plusieurs télomères émettent un signal qui déclenche l'arrêt des divisions cellulaires, processus appelé la sénescence réplicative.

Ces découvertes justifient bien sûr le Prix Nobel qui vient d’être attribué à ces trois biologistes. Liz Blackburn et Carol Greider ont continué à travailler sur cette problématique, rejointes par des centaines de laboratoires dans le monde en raison notamment des implications de ces travaux dans la compréhension du cancer, du vieillissement, des cellules souches, de maladies chroniques, et de maladies rares provoquant un vieillissement prématuré. Les télomères et la télomérase sont à la croisée des chemins entre vieillissement et cancer, et la recherche est aujourd’hui très active dans ce domaine.

En raison de leur importance dans le maintien de l’intégrité du génome et de leur rôle dans le contrôle de la prolifération cellulaire, les télomères et la télomérase ont acquis toutes leurs lettres de noblesse dans le milieu biomédical. On retiendra aussi qu’en travaillant en amont sur une question très fondamentale, la stabilité de fragments linéaires d’ADN chez les ciliés et la levure, les chercheurs ont mis en évidence une enzyme et des mécanismes biochimiques ayant aujourd’hui des applications très concrètes dans le domaine médical. Cette aventure incroyable, dont les scientifiques n’imaginaient certainement pas la portée au début des années 80, est un bel exemple de l’importance de la recherche fondamentale et des systèmes modèles.


Les télomères (en jaune) sont des structures nucléoprotéiques qui protègent l'extrémité des chromosomes contre la dégradation. L'action de la télomérase (en vert) permet l'addition d'ADN télomérique à l'extrémité des chromosomes et la synthèse de novo de télomères. L'activité de la télomérase permet ainsi de compenser le raccourcissement des chromosomes lié au mécanisme de réplication de l'ADN lors des divisions cellulaires successives. Dans la plupart de nos cellules somatiques, l'activité de la télomérase est très réduite. La longueur des télomères va se réduire au cours des divisions successives pour atteindre une taille critique. Les télomères les plus courts sont à l'origine d'un signal antiprolifératif qui va bloquer la division cellulaire (sénescence réplicative). À l'échelle d'une vie humaine, la capacité de renouveler nos cellules va diminuer avec l'âge et nous allons vieillir. (©Vincent Géli)



Prix Nobel de Chimie : une avancée majeure récompensée, un choix difficile pour le comité Nobel
L’Académie royale des sciences suédoise a donc décerné le Prix Nobel de Chimie 2009 à Ada E. Yonath, de l’Institut Weizmann des Sciences (Rehovot, Israel), Thomas A. Steitz, de l’Université de Yale (Etats-Unis) et Venkatraman Ramakrishnan, du Laboratoire de biologie moléculaire du Medical research Council (Cambridge, Grande-Bretagne), pour leur étude sur la structure du ribosome.

Ce n’est certes pas le sujet-même de la récompense qui a posé un problème de choix : le ribosome, vaste complexe protéique composé de deux parties (deux sous-unités), l’une petite et l’autre grande, est au cœur du fonctionnement de la cellule. Dans la petite sous-unité, les ARN de transfert, dotés chacun d’un acide aminé, reconnaissent l’information génétique portée par l’ARN messager, la molécule transcrite à partir de l’ADN. La grande sous-unité, quant à elle, porte le site actif du ribosome : c’est là que les protéines sont synthétisées par l’addition, un par un, des acides aminés. Le ribosome est donc l’instrument de fabrication des protéines essentielles à la vie cellulaire. D’ailleurs, bon nombre d’antibiotiques ont pour cible le ribosome bactérien, une des raisons probables de la distinction accordée par le Prix Nobel 2009.

C’est plutôt dans le choix des lauréats que le comité Nobel a vraisemblablement rencontré des difficultés. Le ribosome, en raison de ses fonctions, a été et continue d’être l’objet de nombreuses études. Retour sur 25 ans de découvertes, et la contribution des grands groupes leaders dans le domaine. En 1984, Ada Yonath et ses collaborateurs produisent les premiers cristaux de la grande sous-unité du ribosome bactérien : obtenir des cristaux de grande qualité est un préréquis pour toute étude cristallographique de la structure d’une protéine. C’est une avancée remarquable car personne, à cette époque, n’a encore été capable de cristalliser quelque chose d’aussi gros. En 1987, le groupe de Marat Yusupov, en URSS, obtient des cristaux de l’ensemble du ribosome bactérien, c’est-à-dire des deux sous-unités. En 2000, Tom Steitz, Peter Moore et leurs collaborateurs obtiennent la première structure de la grande sous-unité, et Venki Ramakrishnan celle de la petite sous-unité. Enfin, la structure du ribosome complet est présentée en 2001 par un groupe composé de Harry Noller, Jamie H. D. Cate et Marat Yusupov, ce dernier étant désormais directeur de recherche à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, une unité mixte Inserm/CNRS/Université de Strasbourg (voir un de ses derniers travaux publiés sur le sujet, en collaboration avec l'équipe de Bruno Klaholz, de l'IGBMC).

On le voit, ils sont plusieurs scientifiques de haut rang qui auraient pu prétendre au Prix Nobel de chimie 2009. Hélas, il n’y a jamais plus de trois lauréats par Prix Nobel ! Jean-Claude Chermann n’a ainsi pas été primé l’an dernier lors de l’attribution du Prix Nobel de physiologie et médecine à Françoise Barré-Sinoussi et Luc Montagnier, co-découvreurs avec lui du virus du sida, Harald zur Hausen ayant été le troisième récipendiaire du Prix pour ses travaux sur les papillomavirus.




Structure du ribosome bactérien montrant : l’ARN messager (en or), les ARN de transfert (en jaune, vert et rouge), l’ARN (en gris) et la partie protéique (en magenta) de la petite sous-unité (en gris), et l’ARN (en bleu clair) et la partie protéique (en bleu foncé) de la grande sous-unité. (©Marat Yusupov)
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